Nas bases para o concurso do Caminho de Ferro de Lisboa à Fronteira de Espanha, publicadas em 1852, previa-se que a primeira secção, até à Estação de Santarém, transitasse junto à localidade de Vila Franca de Xira. A construção do caminho de ferro encontrou forte oposição no concelho de Vila Franca de Xira, por influência dos interesses já estabelecidos, que temiam as alterações que viriam com o desenvolvimento dos transportes. No entanto, as suas objecções foram afastadas pela exigência de meios de transporte mais adequados às novas necessidades, tendo-se assistido, com as novas vias férreas e rodoviárias, a um incremento das actividades comerciais e industriais, que transformaram o tecido social e económico na região do Baixo Ribatejo. O troço entre Lisboa e Carregado da Linha do Norte, onde esta estação se insere, foi inaugurado em 28 de Setembro de 1856. Numa tabela de 1857, esta estação aparece com o nome de Villa Franca.

Século XX Na madrugada de 14 de Janeiro de 1914, os funcionários da Companhia dos Caminhos de Ferro Portugueses entraram em greve, que teve repercussões em toda a rede da Companhia; umas das primeiras vítimas deste movimento foram os trabalhadores, uma vez que não se realizou o primeiro comboio da manhã, o chamado comboio operário, que seguia para Vila Franca de Xira. Em 1928, foi inaugurada a nova estação de Vila Franca de Xira, embora as obras só tenham sido concluídas em finais de 1929. Em 1939, a Companhia dos Caminhos de Ferro Portugueses já tinha estudado a adaptação à tracção eléctrica das Linhas de Sintra, Cintura e do Norte até Vila Franca de Xira. No entanto, os efeitos da Primeira Guerra Mundial e da Guerra Civil Espanhola, a crise económica e a concorrência do transporte rodoviário deterioram as condições financeiras da Companhia, impossibilitando a execução deste projecto, que foi suspenso após o início da Segunda Guerra Mundial. A electrificação da Linha de Sintra e da Linha do Norte até ao Carregado só foi oficialmente inaugurada em 28 de Abril de 1956. Em 1947, ocorreu um acidente ferroviário na estação de Vila Franca de Xira, que provocou várias vítimas mortais. A Companhia dos Caminhos de Ferro Portugueses anunciou no Diário do Governo n.º 92, III Série, de 17 de Abril de 1952, que ia iniciar uma carreira de autocarros entre as estações de Vila Franca de Xira e Vendas Novas. No final dos anos 1990, discutia-se a possibilidade de converter em subterrâneo o canal de via da Linha do Norte que atravessa a localidade, libertando a superfície para «novos espaços de lazer» e respondendo a preocupações de segurança; esta alteração era defendida pela Assembleia de Freguesia de Vila Franca de Xira e pelo P.S.D. local, enquanto que a C.P. se opunha por motivos técnicos. Ligações projectadas a outras linhas Em 1890, foi ordenada a realização de estudos para uma linha entre Vila Franca de Xira e Vendas Novas; no entanto, este projecto ficou sem efeito.